Η Niki de Saint Phalle γεννήθηκε στο προάστιο Νεβί Συρ Σεν του Παρισιού. Το κραχ του 1929 κατέστρεψε οικονομικά τον τραπεζίτη πατέρα της και έτσι η οικογένεια αποφάσισε να εγκαταλείψει το δυτικό προάστιο της γαλλικής πρωτεύουσας και να μετακομίσει, το 1933, στη γενέτειρα της μητέρας της, Νέα Υόρκη.
Η Νίκι ντε Σεν Φαλ πήγε στο διάσημο σχολείο Bearley της Νέας Υόρκης, αλλά την απέβαλαν γιατί ζωγράφισε κόκκινα φύλλα συκής στα αγάλματα του σχολείου! Στη συνέχεια φοίτησε στο Όλντφιλντς του Μέριλαντ, απ’ όπου αποφοίτησε το 1947.
Στα εφηβικά της χρόνια ήταν μοντέλο και σε ηλικία 18 ετών, στις 26 Νοεμβρίου του 1949 έγινε εξώφυλλο στο περιοδικό Life ενώ τον Νοέμβριο του 1952 ακολούθησε το εξώφυλλο στο γαλλικό Vogue.
Ανήσυχο πνεύμα από μικρή, όταν ήταν 18 ετών κλέφτηκε με τον Χάρι Μάθιους, τον οποίο είχε γνωρίσει όταν ήταν 12 ετών. Μετακόμισαν στο Κέμπριτζ της Μασσαχουσέτης. Ο Μάθιους σπούδαζε μουσική στο Χάρβαρντ και εκείνη άρχισε να ζωγραφίζει και να πειραματίζεται με νέες πρακτικές και στιλ. Τον Απρίλιο του 1951 απέκτησαν την κόρη τους Λόρα, ενώ το 1955 και ενώ πια ζούσε περιστασιακά και στη Μαγιόρκα της Ισπανίας, γεννήθηκε και ο γιος τους Φίλιπ.
Όσο ζούσε στη Μαγιόρκα, επισκέφτηκε τη Μαδρίτη και τη Βαρκελώνη και επηρεάστηκε από το έργο του Αντόνιο Γκαουντί.
Στα τέλη της 10ετίας του 1950 η Νίκι και η οικογένειά της μετακόμισαν στο Παρίσι.
Η πρώτη της έκθεση φιλοξενήθηκε το 1956 στην Ελβετία. Λίγα χρόνια μετά, κάπου στις αρχές του ’60, εγκατέλειψε τον σύζυγό της.
Τον Σεπτέμβριο του 1965 και ενώ είχε ήδη δημιουργήσει στις διάσημες πια Nanas της, τα γλυπτά εμπνευσμένα από τη θέση των γυναικών στην κοινωνία, έκανε έκθεση στην γκαλερί του Αλέξανδρου Ιόλα στο Παρίσι.
Για αυτή την έκθεση, ο Ιόλας δημοσίευσε το πρώτο της βιβλίο, που περιελάμβανε χειρόγραφα και σχέδιά της. Την ενθάρρυνε μάλιστα να προχωρήσει ένα βήμα πιο πέρα και εκτός από τη ζωγραφική και τη γλυπτική, να εκθέτει γραπτά έργα της.
Το 1966 γνώρισε τον Ελβετό καλλιτέχνη Jean Tinguely και το 1971 τον παντρεύτηκε. Μαζί δημιούργησαν πολλά έργα, το πιο γνωστό από τα οποία είναι το συντριβάνι αφιερωμένο στον Ιγκόρ Στραβίνσκι έξω από το Κέντρο Πομπιντού στο Παρίσι.
Κατά τη διάρκεια της 10ετίας του ’60 έφτιαξε και σκηνικά για παραστάσεις ανάμεσά τους και μια μεταφορά της Λυσσιστράτης του Αριστοφάνη.
Η Niki de Saint Phalle έφτιαξε άρωμα και μπουκάλι για άρωμα (ένα από τα οποία εκτίθεται στο Μουσείο Βικτόρια – Άλμπερτ στο Λονδίνο) καθώς εργάστηκε υπέρ των ασθενών με AIDS.
Το 1994, τρία χρόνια μετά το θάνατο του συζύγου της, μετακόμισε στην Καλιφόρνια, ενώ στις 17 Νοεμβρίου του 2000 έγινε επίτιμη δημότης του Αννόβερο στη Γερμανία και δώρισε 300 έργα της στο μουσείο Sprengel. Ένα χρόνο μετά δώρισε άλλα 170 έργα στο μουσείο Σύγχρονης Τέχνης στη Νίκαια της Γαλλίας.
Πέθανε από εμφύσημα στις 21 Μαΐου του 2002 στην Καλιφόρνια.
